Attività epatoprotettiva in silico e in vivo dei 5 sintetizzati

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 4681 (2023) Citare questo articolo

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Nel presente studio è stato studiato l'effetto epatoprotettivo della 5-benzilidina-2-tioidantoina (5B2T), un derivato unico del gruppo della tioidantoina, sul danno epatico indotto dalla dietilnitrosamina (DEN) nei ratti maschi. Gli animali da esperimento sono stati divisi in tre gruppi, ciascuno con 14 ratti. I ratti del gruppo I sono stati considerati controlli e hanno ricevuto solo il 10% di Tween 80. Ai ratti del gruppo II sono stati iniettati 200 mg/kg di DEN per via intraperitoneale. Ai ratti del gruppo III è stata iniettata una dose singola di DEN 200 mg/kg per via intraperitoneale e hanno ricevuto il trattamento per via orale (50 mg/kg, 5B2T) per due durate, 3 e 6 settimane. Al termine dell’esperimento, è stato raccolto il sangue per l’analisi della funzionalità epatica e dei livelli di citochina proinfiammatoria IL-6 e fattore di necrosi tumorale α (TNF-α). Inoltre, i campioni di fegato sono stati utilizzati per l'esame istopatologico e l'immunoistochimica. La singola iniezione intraperitoneale di 200 mg/kg di DEN nei ratti ha provocato un aumento significativo dei livelli degli enzimi sierici di AST, ALT e ALP, che sono indicatori di danno epatocellulare, insieme all'aumento di TNF-α e IL-6 nel gruppo DEN. I risultati sia degli LFT che dell'ELISA nel gruppo di trattamento hanno mostrato miglioramenti e una diminuzione dei livelli dei marcatori. L'esame istopatologico ha mostrato fibrosi, necrosi e infiltrazione di cellule infiammatorie nel gruppo DEN, con intensità inferiore nel gruppo di trattamento. I risultati della colorazione immunoistochimica hanno rivelato una colorazione fortemente positiva degli anticorpi sia HSA che Ki-67 nel gruppo DEN, con un'intensità molto inferiore nel gruppo di trattamento. I risultati dello studio di docking hanno indicato che 5B2T ha una notevole interazione con TNF-α (PDB ID: 1TNF) e IL-6 umana (PDB ID: 1IL6) con energie del sito di legame di -7,1 e -6,1 (kcal/mol), rispettivamente. Il corretto assorbimento e legame tra il farmaco e il recettore è stato valutato mediante docking molecolare computerizzato utilizzando il programma AutoDock. La conclusione dei risultati del presente studio riflette le interessanti capacità epatoprotettive del 5B2T contro il danno epatocellulare e il cancro indotti dal DEN nei ratti sperimentali.

Il cancro al fegato è una delle neoplasie più comuni e critiche in tutto il mondo, con una rapida crescita e una prognosi infausta. Il cancro al fegato può iniziare come una normale lesione epatica che si sviluppa in fibrosi e può poi progredire in cirrosi e terminare in un caso critico di carcinoma1. Il carcinoma epatocellulare (HCC), noto semplicemente come cancro del fegato, è un tipo di cancro fatale con elevati tassi di morbilità e mortalità. Uno dei motivi per cui la diagnosi di cancro al fegato è difficile è a causa del suo stato asintomatico fino al raggiungimento degli stadi sviluppati2. Il carcinoma epatocellulare è composto da cellule neoplastiche maligne che assomigliano in larga misura agli epatociti, che si alterano con la differenziazione3. Il fegato è l'organo interno più grande ed è responsabile dello svolgimento di molte attività vitali, ad esempio l'eliminazione dei materiali di scarto biologici interni ed esterni e dei rifiuti metabolici (ad esempio bile, urea e lipidi) dalla circolazione sanguigna . Inoltre, ha un ruolo molto importante in molte funzioni del sistema immunitario4. L'incidenza del carcinoma epatocellulare è attualmente in aumento sia nei paesi sviluppati che in quelli in via di sviluppo a causa degli alti tassi di infezioni virali (ad es. HBV, HCV e HDV), alcolismo e obesità5.

Le nitrosammine sono un gruppo di composti chimici tossici considerati molto potenti, tossici e cancerogeni sia per l'uomo che per gli animali6. I composti N-nitroso alchilici, in particolare la dietilnitrosammina (DEN), possono avviare diversi tipi e stadi di tumori maligni in vari organi, tra cui fegato, polmoni e sangue, e sono ampiamente utilizzati come induttori chimici per promuovere il cancro negli animali da esperimento (più comunemente ratti) 7. Le nitrosammine dietili erano precedentemente ben utilizzate come conservanti per molti alimenti, come i latticini, il pesce e la carne affumicati e salati, i semi di soia e le bevande alcoliche. Nell’industria alimentare, alcune sostanze chimiche vengono aggiunte come inibitori della crescita microbica, materiali conservanti, coloranti e stabilizzanti del sapore. I più famosi sono i nitriti. I nitriti vengono trasformati in nitrosammine sotto l'influenza dell'alta temperatura e del succo acido gastrico e il risultato netto è che questi tipi di alimenti sono una delle principali fonti di questi materiali tossici, motivo per cui queste sostanze chimiche non vengono più utilizzate come conservanti nella lavorazione degli alimenti8. Le idantoine (conosciute anche come glicolilurea, derivano dalla reazione dell'acido glicolico e dell'urea) e i loro derivati ​​(e alcune altre molecole) sono un gruppo di composti eterociclici (organici) e sono considerati sostanze chimiche molto importanti e vitali, perché svolgono un ruolo fondamentale in molti approcci biologici e farmacologici, così come nella chimica farmaceutica e nelle applicazioni agrochimiche, oltre a questi, rappresentano i precursori chiave per la sintesi chimica ed enzimatica di molti importanti aminoacidi alfa non naturali e dei loro coniugati di importanza medica. L'idantoina è un solido incolore, ed è un derivato dell'ossidazione dell'imidazolidina, porta la formula C3H4N2O29. Le tioidantoine e i loro derivati ​​sono oggi al centro dell'interesse di scienziati e ricercatori a causa del loro elevato potenziale bioattivo e terapeutico. La tioidantoina è un analogo dello zolfo (S, o tio) del composto idantoina (noto anche come imidazolidin-2,4-dioni), in cui uno o due gruppi carbonilici sono sostituiti da gruppi tiocarbonilici10. Un fatto interessante riguardo a questo gruppo di molecole è che la loro attività biologica viene modificata e influenzata a seconda della natura dei sostituenti. Un numero significativo di derivati ​​della tioidantoina può essere preparato classicamente mediante reazioni di condensazione di varie aldeidi11,12. Tra le maggiori applicazioni biologiche, attività terapeutiche e scopi farmacologici di questa classe di composti eterociclici ricordiamo l'attività antitumorale, l'attività antibatterica, l'attività antiparassitaria, l'attività antimalarica, l'attività antifungina, l'attività antiepilettica, l'attività anti-malarica. attività di melanogenesi10. È interessante notare l'emergere dell'anello della tioidantoina come efficiente ingrediente farmacoforico nello sviluppo di potenti inibitori per i recettori dei fattori di crescita EGFR e VEGFR. Inoltre, i derivati ​​della tioidantoina sono antagonisti dei recettori degli androgeni e del TNF, nonché inibitori efficaci di numerosi enzimi, tra cui la DNA topoisomerasi I, II (TopI, II), NOX, isocitrato deidrogenasi (IDH), linfoma a cellule B-2 (Bcl- 2) e sirtuine (SIRT), proteina del fuso chinesina (KSP), prolil idrossilasi 1–3 (PHD 1–3), CDK2 e CDK4.11,25. Lo scopo del presente studio era di testare l'effetto epatoprotettivo del nuovo derivato della tioidantoina 5-benzilidina-2-tiohyadantoina (5B2T) in un modello di ratto con danno epatico indotto da DEN.